Quantitative Bewertung von Choriocapillaris-Flussdefiziten und Wachstum der Makula-Neovaskularisation Typ 1 im Alter

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 8572 (2023) Diesen Artikel zitieren

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In den letzten 15 Jahren haben sich aufgrund des Aufkommens der intravitrealen antivaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Therapie (VEGF) und rascher Fortschritte in der Netzhautbildgebung neue Behandlungsparadigmen für die neovaskuläre altersbedingte Makuladegeneration (nvAMD) entwickelt. Aktuelle Veröffentlichungen beschreiben Augen mit Makula-Neovaskularisation (MNV) vom Typ 1 als resistenter gegen Makulaatrophie als Augen mit anderen Läsionstypen. Wir wollten untersuchen, ob der Perfusionsstatus der nativen Choriocapillaris (CC), die Typ-1-MNV umgibt, dessen Wachstumsmuster beeinflusst. Um diesen Effekt zu bewerten, analysierten wir eine Fallserie von 22 Augen von 19 nvAMD-Patienten mit Typ-1-MNV, die bei der Swept-Source-Angiographie mit optischer Kohärenztomographie (SS-OCTA) über eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 12 Monaten Wachstum zeigten. Wir beobachteten eine insgesamt schwache Korrelation zwischen dem MNV-Wachstum vom Typ 1 und der durchschnittlichen Größe der CC-Flussdefizite (FDs) (τ = 0,17, 95 %-KI [− 0,20, 0,62]) und eine moderate Korrelation mit dem CC-FD-Prozentsatz (τ = 0,21, 95 %). KI [− 0,16, 0,68]). In den meisten Augen (86 %) befand sich MNV vom Typ 1 unterhalb der Fovea und die mittlere Sehschärfe betrug 20/35 Snellen-Äquivalent. Unsere Ergebnisse belegen, dass Typ-1-MNV Bereiche mit CC-Blutflussstörungen rekapituliert und gleichzeitig zur Erhaltung der Fovealfunktion beiträgt.

Nach der Einführung der optischen Kohärenztomographie (OCT) ist die anatomische Lage neuer Gefäße in Augen mit neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration (nvAMD) für die Klassifizierung verschiedener neovaskulärer Subtypen relevanter geworden1,2. Makulaneovaskularisation Typ 1 (MNV) bezieht sich auf neue Gefäße, die von der Choriokapillaris ausgehen und in den subretinalen Pigmentepithelraum (RPE) eindringen3. Wie von Grossniklaus und Green im Jahr 2004 vermutet, scheint MNV vom Typ 1 das darüber liegende RPE und die Photorezeptoren mit Nährstoffen zu versorgen2,3. Eine kürzlich durchgeführte klinisch-pathologische Korrelation von Typ-1-MNV zeigte, dass die Sub-RPE-Neugefäße ein gefenstertes Endothel und eine Gefäßdichte aufweisen, die mit der der nativen Choriocapillaris in Regionen außerhalb ihrer Ränder vergleichbar ist4. Augen mit MNV vom Typ 1 weisen eine bessere Sehschärfe auf als Augen mit MNV vom Typ 2, 3 oder gemischten Läsionen. Diese Augen sind widerstandsfähiger gegen Makulaatrophie und behalten langfristig eine bessere Sehfunktion4,5,6,7,8,9.

Fortschritte in der OCT-Angiographie (OCTA) haben eine In-vivo-Bewertung der Choriocapillaris (CC) und des Typ-1-MNV mit hoher Auflösung ermöglicht10,11,12. Der Blutfluss im CC weist eine mathematisch definierte Struktur auf, die mithilfe von CC-Flow-Defizit-Funktionen (FD) analysiert werden kann13. Eine Beeinträchtigung des CC-Flusses ist mit einem Anstieg der durchschnittlichen FD-Größe verbunden und wurde bei nvAMD und vollständigem RPE und äußerer Netzhautatrophie (cRORA) beobachtet13,14,15,16,17,18,19. Langzeit-Follow-up-Studien haben gezeigt, dass MNV-Läsionen vom Typ 1 unterschiedliche Wachstumsraten aufweisen, unabhängig von der Anzahl der Anti-VEGF-Behandlungen und exsudativen Merkmalen20,21. Obwohl einige Studien darauf hindeuten, dass eine Beeinträchtigung des CC eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von MNV spielen könnte, fehlen immer noch Beweise dafür, dass MNV vom Typ 1 in Bereichen mit beeinträchtigtem CC-Fluss, d. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Zusammenhang zwischen quantitativen FD-Messungen und Wachstumsmustern von Typ-1-MNV mithilfe von Swept-Source-OCTA (SS-OCTA) zu bewerten.

Insgesamt 34 Augen von 31 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien der Studie. Nach einer ersten Beurteilung der Qualität des SS-OCTA-Scans wurden 4 Augen (12 %) aufgrund von Bildartefakten ausgeschlossen. Anschließend wurden 8 Augen (24 %) aufgrund schlecht definierter Ränder des MNV-Flusssignals vom Typ 1 ausgeschlossen, was eine genaue Einstufung unmöglich machte. Die restlichen 22 Augen von 19 Patienten (13 weibliche Patienten) wurden ausgewertet. Das mittlere Patientenalter beim Erstbesuch betrug 76 ± 2 Jahre (Bereich 61–89 Jahre). Bei 16 Patienten (84 %) konnte der systemische Bluthochdruck durch medizinische Behandlung kontrolliert werden. Der mittlere BCVA betrug zu Studienbeginn 0,2 (0,2–0,38) LogMAR (Snellen-Äquivalent von 20/32) und bei der letzten Nachuntersuchung 0,25 (0,2–0,4) LogMAR (Snellen-Äquivalent von 20/35). Beim Basisbesuch (erster SS-OCTA)-Besuch waren in 4 Augen (18 %) nicht-exsudative Typ-1-MNV-Läsionen vorhanden, und in 5 Augen (23 %) wurde behandlungsnaives exsudatives Typ-1-MNV festgestellt. Bei den übrigen Augen betrug der mittlere Zeitraum seit der ersten Identifizierung von Typ-1-MNV 23 ± 5 Monate und der mittlere Zeitraum seit dem vorherigen Besuch 5 ± 3 (4–7) Wochen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit mit SS-OCTA betrug 28 ± 3 Monate (Bereich 10–55). Die mittlere Anzahl jährlicher Besuche pro Auge betrug 1 ± 1 (1–3), d. h. 7 von 22 Augen hatten mehr als einen Besuch. Alle Patienten mit nicht-exsudativem Typ-1-MNV zu Studienbeginn wandelten sich im Laufe der Nachbeobachtung zu exsudativem nvAMD um und erhielten mindestens eine Anti-VEGF-Behandlung. Das mittlere Behandlungsintervall zwischen der Anti-VEGF-Behandlung und dem letzten Besuch betrug 5 ± 3 (4–7) Wochen.

Zu Studienbeginn betrug der mittlere und entsprechende IQR der MNV-Oberfläche vom Typ 1 0,50 ± 1,20 mm2 (Q1 = 0,40 mm2 und Q3 = 1,60 mm2) und 1,61 ± 2,33 mm2 (Q1 = 0,78 mm2 und Q3 = 3,11 mm2) bei der letzten Untersuchung -hoch. Zu Studienbeginn war MNV vom Typ 1 in 14 Augen (64 %) unter der zentralen Fovea lokalisiert. Bei den übrigen 8 Augen vergrößerte sich das neovaskuläre Netzwerk im Laufe der Nachbeobachtung in 4 Fällen (50 %) in Richtung des fovealen Zentrums. Die Entwicklung von cRORA über Typ-1-MNV haben wir in keinem der Studienteilnehmer im Verlauf der Nachbeobachtung beobachtet.

Eine visuelle Darstellung der MNV-Wachstumsmuster vom Typ 1, aufgetragen gegen die CC-FD-Merkmale (% und durchschnittliche Größe) in der gesamten Kohorte, ist in Abb. 1 dargestellt. Die Untersuchung der Datendiagramme zeigte eine positive monotone Beziehung zwischen FD-Merkmalen (durchschnittliche Größe und Dichte). ) und neovaskuläres Wachstum, dh das neovaskuläre Wachstum und der Wert der FD-Merkmale bewegten sich in die gleiche Richtung, jedoch nicht unbedingt mit einer konstanten Geschwindigkeit.

Datendiagramme, die aus der Analyse der gesamten Kohorte resultieren. (A, C) Datendiagramme, die sich aus der Analyse der gesamten Kohorte ergeben, zeigen eine positive monotone Tendenz zwischen FD-Merkmalen (durchschnittliche Größe und Prozentsatz) und neovaskulären Wachstumsmustern, d. h. neovaskuläres Wachstum und der Wert der FD-Merkmale bewegten sich in die gleiche Richtung, aber nicht unbedingt mit konstanter Geschwindigkeit. (B, D) Eine monotone Beziehung lässt sich besser erkennen, nachdem FD-Merkmale in einheitliche Klassen eingeteilt und gegen das durchschnittliche neovaskuläre Wachstum (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts) für jedes Intervall aufgetragen wurden.

Die Einzelfallanalyse zeigte in 70 % der Fälle eine signifikante Korrelation zwischen FD-Merkmalen und neovaskulärem Wachstum sowie heterogene Werte der τ-Korrelationskoeffizienten, die von schwachen bis starken Korrelationswerten reichten. Die Abbildungen 2 und 3 zeigen typische Fälle mit einer signifikanten Korrelation zwischen neovaskulärem Wachstum und FD-Merkmalen. Obwohl die Analyse bei 8 Besuchen keine signifikante Korrelation ergab, ergab eine Untersuchung der neovaskulären Wachstumsmuster und FD-Merkmale eine positive monotone Assoziation in 180° von 360° rund um das neovaskuläre Netzwerk (Abb. 3 und 4). Nach der Mittelwertbildung zeigte die gesamte Kohortenanalyse eine schwache positive Korrelation (\(\overline{\tau }\) = 0,17, 95 %-KI [− 0,20, 0,62]) und eine mäßige positive Korrelation (\(\overline{\tau } \) = 0,21, 95 %-KI [− 0,16, 0,68]) für den Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen FD-Größe bzw. dem FD-Prozentsatz mit neovaskulärem Wachstum.

Eine Einzelfallanalyse zeigt eine positive Korrelation zwischen den Merkmalen von Strömungsdefiziten (FDs) der Choriocapillaris (CC) und neovaskulären Wachstumsmustern. (A) Das En-face-Choriocapillaris-Bild (CC) wurde mithilfe der optischen Kohärenztomographie-Angiographie mit Swept-Source-Technik erhalten. (B) Falsch gefärbte CC-Flussdefizite (FDs, rot) überlappten sich beim ersten Besuch mit der Segmentierung der Makula-Neovaskularisation (MNV) (weiß) und ihrem jeweiligen Schwerpunkt (gelbes Sternchen). (C) Überschneidungen zwischen CC-FDs und MNV-Segmentierung im Verlauf der Nachuntersuchung (erster Besuch, gelb; zweiter Besuch, grün) zeigen sektorales Wachstum. (D) Die visuelle Untersuchung der Datendiagramme deutete auf einen starken Zusammenhang zwischen neovaskulären Wachstumsmustern und FD-Merkmalen hin, der durch statistische Analyse bestätigt wurde (MNV-Wachstum und durchschnittliche FD-Größe, τ = 0,61, p = 0,00001; MNV-Wachstum und FD-Prozentsatz, τ = 0,59, p = 0,00003).

Eine Einzelfallanalyse zeigt einen monotonen Zusammenhang zwischen den Merkmalen von Strömungsdefiziten (FDs) der Choriocapillaris (CC) und neovaskulären Wachstumsmustern in der Hälfte der interessierenden Region. (A) Das En-face-Choriocapillaris-Bild (CC) wurde mithilfe der optischen Kohärenztomographie-Angiographie mit Swept-Source-Technik erhalten. (B) Falsch gefärbte CC-Flussdefizite (FDs, rot) überlappten sich beim ersten Besuch mit der Segmentierung der Makula-Neovaskularisation (MNV) (weiß) und ihrem jeweiligen Schwerpunkt (gelbes Sternchen). (C) Überlappende CC-FDs (rot) mit MVN-Segmentierung im Verlauf der Nachuntersuchung (erster Besuch, gelb; zweiter Besuch, grün) zeigen Wachstum in einem Bereich von 600 μm (cyan) von den MNV-Grenzwerten beim ersten Besuch. (D) Das Diagramm der FD-Merkmale (durchschnittliche FD-Größe und FD-Prozentsatz) und der MNV-Muster zeigt eine monotone Tendenz zwischen neovaskulären Wachstumsmustern und FD-Merkmalen innerhalb eines Teils des Bildes (0°–180°). Die statistische Analyse ergab eine sehr schwache Korrelation zwischen dem MNV-Wachstum und der durchschnittlichen FD-Größe (τ = 0,04, p = 0,52) und eine schwache Korrelation zwischen dem MNV-Wachstum und dem FD-Prozentsatz (τ = 0,13, p = 0,40).

Eine Einzelfallanalyse zeigt einen monotonen Zusammenhang zwischen den Merkmalen von Strömungsdefiziten (FDs) der Choriocapillaris (CC) und neovaskulären Wachstumsmustern in der Hälfte der interessierenden Region. (A) Das En-face-Choriocapillaris-Bild (CC) wurde mit einer optischen Kohärenztomographie-Angiographie mit Swept-Source-Technik erstellt. (B) Falsch gefärbte CC-Flussdefizite (FDs, rot) überlappten sich beim ersten Besuch mit der Segmentierung der Makula-Neovaskularisation (MNV) (weiß) und ihrem jeweiligen Schwerpunkt (gelbes Sternchen). (C) Überlappende CC-FDs (rot) mit MVN-Segmentierung im Verlauf der Nachuntersuchung (erster Besuch, gelb; zweiter Besuch, grün) zeigen sektorales Wachstum. (D) Das Diagramm der FD-Merkmale (durchschnittliche FD-Größe und FD-Prozentsatz) und der MNV-Muster zeigt eine monotone Tendenz zwischen neovaskulären Wachstumsmustern und FD-Merkmalen innerhalb eines Teils des Bildes (180°–360°). Die statistische Analyse ergab eine schwache Korrelation zwischen MNV-Wachstum und durchschnittlicher FD-Größe (τ = 0,15, p = 0,35) und eine sehr schwache Korrelation zwischen MNV-Wachstum und FD-Prozentsatz (τ = 0,03, p = 0,88).

In unserer Analyse von 22 Typ-1-MNV, die bei 19 Patienten mit nvAMD identifiziert wurden, beobachteten wir einen monotonen Trend zwischen Neovaskularisationswachstum und durchschnittlicher CC-FD-Größe und -%. Wenn eine bestimmte Region eine erhöhte CC-FD-Größe oder -% aufwies, war es wahrscheinlich, dass im Laufe der Nachuntersuchung ein neovaskuläres Wachstum in diese Richtung beobachtet wurde. Dieser Trend wurde selbst in Fällen beobachtet, in denen die Korrelation zwischen neovaskulärem Wachstum und FD-Merkmalen keine statistische Signifikanz erreichte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass es einen Trend zwischen der Richtung des MNV-Wachstums vom Typ 1 und einer Beeinträchtigung des CC-Flusses in der Nähe geben könnte. Dieses Muster wurde unabhängig vom Ort der Neovaskularisation (subfoveal vs. parafoveal) beobachtet. Wenn die Lage relativ zum Fovealzentrum entscheidend wäre, würde man erwarten, dass die Wachstumsrichtung zwischen subfovealem und parafovealem Typ-1-MNV unterschiedlich ist, was jedoch nicht beobachtet wurde. Obwohl wir die Möglichkeit nicht ausschließen können, dass unsere Ergebnisse mit anderen erklärenden Variablen zusammenhängen, glauben wir, dass unsere Ergebnisse darauf hindeuten, dass Veränderungen des CC-Flusses das Muster des Typ-1-MNV-Wachstums bei nvAMD beeinflussen.

Unsere Ergebnisse stimmen mit denen früherer Untersuchungen überein, die darauf hindeuten, dass MNV vom Typ 1 Bereiche mit CC-Flussbeeinträchtigungen rekapitulieren kann22. Wir beobachteten, dass nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 28 ± 3 Monaten 86 % der Augen eine MNV vom Typ 1 unter der zentralen Fovea und eine relative Erhaltung der Sehfunktion aufwiesen (medianer BCVA: 0,25; Interquartilbereich 0,2–0,4 logMAR). . Alle Patienten wurden im Verlauf der Nachbeobachtung behandelt, allerdings mit unterschiedlichen Behandlungsintervallen. Die hier beschriebene Funktionalität stimmt mit den aus mehreren großen Datensätzen gemeldeten Daten überein und unterstützt, dass Typ-1-MNV möglicherweise RPE- und Photorezeptorzellen unterstützen kann5,9,23.

Unsere Ergebnisse könnten einige Auswirkungen auf die pathophysiologischen Prozesse von nvAMD haben. Einige Autoren haben festgestellt, dass die durchschnittliche Größe von CC-FDs in der zentralen Makula mit zunehmendem Alter zunimmt und in den anderen Augen von Patienten mit nvAMD und in Augen, die zu MNV und cRORA fortschreiten, zunimmt12,13,14,15,17. Bei Augen mit nvAMD haben Moult et al. haben eine Ungleichmäßigkeit der CC-Flussbeeinträchtigung in der Umgebung von MNV Typ 1 gezeigt und vorgeschlagen, dass winkelabhängige und läsionszentrierte Analysen für Längsschnittstudien geeignet wären16. Kürzlich haben Corvi et al. beobachteten, dass bei Augen mit mittlerer AMD, die zu Typ 1 oder 2 MNV fortschritten, eine fokale Beeinträchtigung des CC auftrat, im Gegensatz zu Augen mit fortschreitender AMD zu Typ 3 MNV oder cRORA, bei denen die Beeinträchtigung diffus war14. Während unsere Studie diese Beobachtungen bestätigt, fügen wir zusätzliche Informationen hinzu, die für ein besseres Verständnis des Zusammenhangs zwischen neovaskulärem Wachstum und CC-Blutflussstörungen nützlich sein können.

Wir beobachteten, dass die CC-FD-Merkmale (Größe und %) im 600-µm-Ringbereich um Typ-1-MNV nicht einheitlich waren, und wir bestätigten einen Trend des MNV-Wachstums über Bereiche mit erhöhter durchschnittlicher Größe und erhöhtem FD-Anteil. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass es möglicherweise eine perfusionsabhängige Expression angiogener Faktoren gibt, die das Wachstum der Neovaskularisation in Richtung von Bereichen mit größeren FDs vorantreiben. Während dieses neovaskuläre Wachstumsmuster in 70 % der Fälle statistische Signifikanz erreichte, konnte in den übrigen Fällen ein Zusammenhang nur in der Hälfte der Region um das MNV herum wahrgenommen werden und verringerte die gemittelten Korrelationskoeffizienten, die die gesamte Kohorte repräsentieren. Wir erkennen an, dass andere Faktoren, die möglicherweise mit der Wachstumsrichtung zusammenhängen, untersucht werden sollten und diese Ergebnisse möglicherweise erklärt haben, einschließlich des Widerstands beim choroidalen venösen Abfluss und der Art der Ablagerungen auf der Ebene des RPE-Komplexes. Wir glauben, dass dieses Thema weiter untersucht werden sollte, da es wahrscheinlich unser Verständnis der Mechanismen erweitern wird, die an einigen MNV-Prozessen beteiligt sind.

Die Hauptstärken dieser Studie sind die lange klinische Nachbeobachtung und die Präzision der Bildanalyse. Nach unserem besten Wissen ist dies die erste Studie, die den Zusammenhang zwischen MNV-Wachstumsmustern und CC-Flussanalyse mit einem Längsschnittdesign untersucht. Das mittlere Nachbeobachtungsintervall zwischen dem Ausgangswert und dem endgültigen SS-OCTA betrug 28 ± 3 Monate, was länger war als unser vorhergesagter minimaler Zeitrahmen (1 Jahr), der erforderlich war, um signifikante Veränderungen im Wachstum der neovaskulären Oberfläche bei SS-OCTA20 zu beobachten. Die Bildanalyse basierte auf einem strengen Protokoll, das eine halbautomatische Segmentierung der interessierenden Netzhautschichten in jedem B-Scan und zuvor validierte automatisierte Algorithmen umfasste, um die Registrierung nachfolgender SS-OCTA-Erfassungen durchzuführen und FDs und neovaskulären Blutfluss zu segmentieren10,24, 25.

Diese Studie war durch die geringe Stichprobengröße und die mit ihrem retrospektiven Design verbundenen Einschränkungen eingeschränkt, die weder eine einheitliche Nachverfolgung in allen Fällen ermöglichten noch tageszeitliche Schwankungen oder Auswirkungen des arteriellen Drucks auf die Choriokapillaris kontrollierten. Obwohl die meisten Patienten eine jährliche SS-OCTA hatten, die die Einschlusskriterien erfüllte, lag der Abstand zwischen SS-OCTA in 9 Fällen (38 %) zwischen 2 und 3 Jahren. Die Analyse der jährlichen SS-OCTA in diesen Fällen hätte die Stärke des Zusammenhangs zwischen neovaskulärem Wachstum und quantitativen FD-Messungen beeinflussen können, obwohl es unwahrscheinlich ist, dass dadurch der hier berichtete monotone Zusammenhang verändert worden wäre. Aufgrund der geringen Anzahl von Augen pro mutmaßlicher Untergruppe haben wir auch nicht zwischen verschiedenen AMD-Untergruppen (exsudativ vs. nicht exsudativ; behandlungsnaiv vs. behandelt) unterschieden. Die Auswahl von Fällen mit neovaskulärem Wachstum gegenüber der Nachbeobachtung wirkt sich auch auf die Verallgemeinerung unserer Ergebnisse aus. Wir glauben, dass die Bewertung der FD-Merkmale, nachdem MNV vom Typ 1 eine stabile Größe erreicht hat, in zukünftigen Studien Aufschluss über die Auswirkungen von Veränderungen der Choriokapillaris auf das Neovaskularisationswachstum geben kann. Wir erkennen auch an, dass das Durchschnittsalter unserer Kohorte 76 ± 2 Jahre betrug und 84 % der Patienten eine systemische Hypertonie hatten, die durch medizinische Behandlung gut kontrolliert werden konnte. Da Alterung und systemischer Bluthochdruck mit einer erhöhten Größe der FD in Verbindung gebracht werden, können wir eine Mitwirkung nicht ausschließen. Darüber hinaus wurden in der aktuellen Studie nicht gemittelte Erfassungen verwendet, die von einem SS-OCTA-System durchgeführt wurden. Obwohl SS-OCTA die zuverlässigere Technologie für die In-vivo-Visualisierung des CC ist, müssen Einschränkungen in Bezug auf die laterale Auflösung, die Abtastrate und das Speckle-Rauschen berücksichtigt werden10. Eine Strategie zur Abschwächung des Einflusses von Speckle-Rauschen bei der CC-Quantifizierung ist die Verwendung der Mittelung über mehrere Scans. Aufgrund des Studiendesigns verwendeten wir jedoch einzelne Scans für die CC-Analyse, was mit einer geschätzten mittleren Abweichung von 4,5 % verbunden ist10.

Zusammenfassend konnten wir einen positiven Trend zwischen den Wachstumsmustern von Typ-1-MNV und zwei Ersatzmarkern für CC-Blutflussstörungen beobachten, nämlich einer erhöhten durchschnittlichen FD-Größe und einem erhöhten FD-Prozentsatz. Die Rekapitulation von CC-Bereichen mit Durchblutungsstörungen war mit einer erhaltenen Sehfunktion verbunden, was darauf hindeutet, dass Typ-1-MNV ein kompensatorischer Prozess zur Wiederherstellung der Ernährungsunterstützung der Makula sein könnte, der schließlich zu einer hochwirksamen AMD-Behandlung werden könnte, die das zentrale Sehvermögen bewahren kann.

Eine retrospektive Analyse einer aufeinanderfolgenden Fallserie von Patienten mit neovaskulärer AMD, die in regelmäßigen Abständen zur Routineüberwachung und/oder Behandlung mit intravitrealer Anti-VEGF-Therapie durch einen Netzhautspezialisten (KBF) untersucht wurden, wurde bei Vitreous Retina Macula Consultants of New York (New York) durchgeführt , USA) zwischen Juli und Dezember 2021. Diese Studie wurde vom Western Institutional Review Board (Olympia, WA) genehmigt, von jedem Teilnehmer wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt und alle Methoden wurden in Übereinstimmung mit der Erklärung von Helsinki durchgeführt.

Die Einschlusskriterien bestanden aus Patienten mit nvAMD, die mit einem Treat-and-Extend-Dosierungsschema (TER)26 einer Anti-VEGF-Therapie behandelt wurden und bei denen das Wachstum von Typ-1-MNV mit SS-OCTA in mindestens einem 1-Jahres-Intervall dokumentiert wurde. Es wurde vorhergesagt, dass 1-Jahres-Intervalle ausreichen, um die Entwicklung des behandelten Typ-1-MNV20 zu beobachten. Der Ausgangswert wurde als der erste Besuch definiert, bei dem SS-OCTA ein MNV-Flusssignal vom Typ 1 mit einer größten linearen Abmessung von ≥ 250 µm oder 0,2 mm identifizierte, da es schwierig war, diese Läsionen reproduzierbar zu messen21. Da die TER-Injektionsintervalle zwischen 4 und 10 Wochen lagen, wurden die Besuche, die am nächsten an 12 Monaten seit dem Ausgangswert oder dem Zeitpunkt vor einem Jahr lagen, in die Analysen einbezogen. Wenn zwei Augen desselben Patienten die Eignung erfüllten, wurden Daten von beiden Augen einbezogen. Typ-1-MNV wurde gemäß den CONAN-Kriterien (Konsensnomenklatur für die Meldung neovaskulärer altersbedingter Makuladegenerationsdaten)3 definiert. Zu den Ausschlusskriterien gehörten: vorherige Behandlung des Studienauges mit photodynamischer Therapie, hohe Myopie (≥ − 6,0 Dioptrien), eine Vorgeschichte einer anderen Netzhauterkrankung, von der angenommen wird, dass sie SS-OCTA beeinflusst, vollständiges retinales Pigmentepithel und äußere Netzhautatrophie (cRORA)27; eine Ablösungshöhe des fibrovaskulären Pigmentepithels > 250 µm; Medientrübungen, die die Netzhautbildgebung beeinträchtigen, Augen mit Anzeichen von MNV vom Typ 2 oder 3, Augen mit mehreren MNV-Läsionen vom Typ 1 und Augen mit neovaskulären Läsionen innerhalb von 600 µm von der Grenze des SS-OCTA-Scanbereichs.

Alle Patienten wurden einer vollständigen ophthalmologischen Untersuchung unterzogen, einschließlich Messung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) mithilfe von Snellen-Diagrammen, Spaltlampen-Biomikroskopie, indirekter Fundus-Ophthalmoskopie und strukturellem SD-OCT (Spectralis HRA + OCT2 (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Deutschland). ) und SS-OCTA (PLEX Elite 9000 SS-OCT (Carl Zeiss Meditec, Inc, Dublin, CA)). Die technischen Spezifikationen des SS-OCT sind an anderer Stelle ausführlich beschrieben21. Die Behandlung bestand aus einer intravitrealen Injektion von Aflibercept (2,0 mg/0,05 ml) oder Ranibizumab (0,5 mg/0,05 ml). Für diese Analyse wurde kein Unterschied zwischen den beiden antiangiogenen Arzneimitteln gemacht.

Die analysierten SS-OCTA-Daten für jedes Auge betrugen 6 × 6 mm (500 A-Scans × 500 B-Scans). SS-OCTA-Aufnahmen waren auf die Fovea zentriert, mit einem minimalen Signalstärkeindex von 8 und minimalen Bewegungsartefakten. SS-OCTA-Erfassungen aus Fällen, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden als Rohdaten (.IMG-Dateien) zur Bildanalyse exportiert. Vor der Einstufung wurden die SS-OCTA-Dateien einer Vorprüfung unterzogen, um Artefakte (z. B. Bewegungsartefakte, Signalschatten aufgrund intravitrealer Suspensionen usw.) zu identifizieren, die die Choriocapillaris-Bildgebung beeinträchtigen und eine zuverlässige Analyse ausschließen würden. In Fällen, die als potenzielle Kandidaten für eine Analyse der Choriocapillaris-Flussdefizite gelten, wurde die Segmentierung der Bruchschen Membran automatisch durch die kombinierte Verwendung von SS-OCT- und SS-OCTA-Würfeln durchgeführt und bei Bedarf manuell korrigiert, und die Dateien wurden vorverarbeitet, um eine zu erhalten verbesserte Visualisierung und Beurteilung der Choriocapillaris, wie zuvor beschrieben10. Anschließend wurde die SS-OCTA nachfolgender Besuche mithilfe eines automatisierten, nicht starren Registrierungsalgorithmus an der Basislinienerfassung ausgerichtet, wie zuvor beschrieben10,24.

SS-OCTA wurde verarbeitet, um den neovaskulären Konturumriss zu extrahieren und Choriocapillaris-Flussdefizite zu segmentieren. Bildverarbeitung, Bildanalyse und statistische Analyse wurden mit einem in MATLAB Version R2020a (The MathWorks Inc., Natick, MA, USA) entwickelten Code durchgeführt. Die neovaskuläre Kontur wurde mithilfe eines zuvor beschriebenen und validierten automatisierten Algorithmus ermittelt, der den angiographischen Fluss innerhalb der äußeren Netzhaut zur Choriocapillaris (ORCC)-Platte nach der Entfernung von Gefäßprojektionsartefakten erfasste25. Mit einer 16 µm dicken Platte, deren vordere Grenze 4 µm unter der Bruch-Membran lag, wurde ein En-Face-Bild der Choriocapillaris aufgenommen. Anschließend wurden Flussdefizite mithilfe einer zuvor beschriebenen und validierten Methodik segmentiert28,29. Die daraus resultierenden Umrisse der Neovaskularisationssegmentierung wurden von zwei Netzhautspezialisten analysiert. Fälle, in denen Uneinigkeit über den MNV-Segmentierungsentwurf bestand, wurden ausgeschlossen. Eine grafische Darstellung der verschiedenen Bildverarbeitungsschritte ist in der ergänzenden Abbildung 1 dargestellt. In Anlehnung an frühere Konventionen zur Bewertung von CC-FD-Merkmalen in der Nähe von MNV21 wurde eine quantitative Analyse von CC-FD durchgeführt und mit dem neovaskulären Wachstum im Verlauf der Nachbeobachtung korreliert innerhalb eines 600-µm-Bereichs, der sich von der neovaskulären Kontur in Basisscans erstreckt. Diese Analyse wurde unter Verwendung radialer Sektoren durchgeführt, die auf dem MNV-Schwerpunkt zentriert waren, wie zuvor postuliert16. Es wurden zwei quantitative Kennzahlen bewertet: der CC-FD-Prozentsatz (%) und die durchschnittliche CC-FD-Fläche. Der CC FD % wurde als Prozentsatz der Pixel definiert, die Flussdefizite darstellen, relativ zu allen Pixeln innerhalb eines Sektors. Die durchschnittliche CC-FD-Fläche innerhalb eines Sektors wurde in Quadratmillimetern (mm2) angegeben. Das neovaskuläre Wachstum wurde als durchschnittlicher Unterschied in den Neovaskularisationskonturen innerhalb eines Sektors zwischen Besuchen über einen Zeitraum von mehr als einem Jahr definiert und in mm2 angegeben. Das neovaskuläre Wachstum und die entsprechenden Werte der FD-Merkmale (% und durchschnittliche Größe) wurden für 23 Sektoren mit 50 % Überlappung berechnet, dh Sektoren mit einem Winkel von 30 ° (Zentralwinkel) und überlappender Hälfte benachbarter Sektoren. Durch die Überlappung benachbarter Sektoren konnte die mit iatrogenen FDs-Merkmalen verbundene Verzerrung abgemildert werden, d. h. FDs, die von intersektoralen Grenzen überspannt werden, was als Einschränkung der Analyse radialer Sektoren angesehen wurde . Eine grafische Darstellung des Bildanalyseprotokolls ist in der ergänzenden Abbildung 2 dargestellt. Die Verteilung der interessierenden Variablen in der gesamten Kohorte wurde anhand von Datendiagrammen bewertet. Vor der Datendarstellung wurde das Vorhandensein von Ausreißern mithilfe der Isooutlier-Funktion für MATLAB bewertet und entfernt. Anschließend wurden die FD-Merkmalsdaten nach der Quadratwurzelauswahl30 in einheitliche Klassen eingeteilt, und das durchschnittliche neovaskuläre Wachstum für jedes Intervall (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts) wurde aufgezeichnet und visuell überprüft. Der Zusammenhang zwischen FD-Merkmalen und neovaskulärem Wachstum wurde mithilfe des Kendall-Rangkorrelationskoeffizienten (τ) bewertet und die resultierenden Werte wurden wie zuvor beschrieben interpretiert (weniger als 0,10: sehr schwach; 0,10 bis 0,19: schwach; 0,20 bis 0,29: mäßig; und 0,30 oder). oben: starke Korrelation)31. Für jedes FD-Merkmal (% und durchschnittliche Größe) wurde für jeden Fall ein τ-Wert ermittelt. Mithilfe der Fisher-Z-Transformation wurde ein globaler τ-Durchschnitt für die gesamte Kohorte berechnet. Abschließend wurde eine explorative Analyse der demografischen, klinischen und SS-OCTA-Daten (Läsionsgröße) durchgeführt. Kontinuierliche Variablen werden je nach Bedarf als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) oder Median ± Interquartilbereich (IQR) (Quartil 1 (Q1) und Quartil 3 (Q3)) dargestellt.

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Diese Arbeit wurde von der Macula Foundation Inc., New York, New York, USA, unterstützt. Diogo Cabral wurde teilweise durch Stipendien der Luso-American Foundation for Development (FLAD, USA R&D@PhD–Projekt 2020/0140) und der Portugiesischen Gesellschaft für Augenheilkunde unterstützt. Prithvi Ramtohul wurde von der Philippe Foundation unterstützt.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Diogo Cabral und Ana C. Fradinho.

Vitreous Retina Macula Consultants of New York, 950 Third Ave, New York, NY, 10022, USA

Diogo Cabral, Prithvi Ramtohul, Meera S. Ramakrishnan und K. Bailey Freund

iNOVA4Health, NOVA Medical School I Fakultät für Medizinische Wissenschaften, NOVA Universität Lissabon, Lissabon, Portugal

Diogo Cabral, Ana C. Fradinho und Telmo Pereira

Abteilung für Augenheilkunde, NYU Grossman School of Medicine, New York, NY, USA

Diogo Cabral, Prithvi Ramtohul, Meera S. Ramakrishnan und K. Bailey Freund

Abteilung für Bioingenieurwesen, University of Washington, Seattle, WA, USA

Yi Zhang, Hao Zhou und Ruikang K. Wang

Abteilung für Augenheilkunde, University of Washington, Seattle, WA, USA

Ruikang K. Wang

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Datenerfassung: KBF, DC, PR, YZ und HZ Dateninterpretation: alle Autoren. Manuskripterstellung: DC, AF, YZ, HZ, PR, MR und TP Kritische Überarbeitung des Manuskripts: RW und KBF Endgültige Genehmigung des Manuskripts: alle Autoren.

Korrespondenz mit K. Bailey Freund.

RW legt geistiges Eigentum der Oregon Health and Science University und der University of Washington offen. Dr. Wang erhält außerdem Forschungsunterstützung von Carl Zeiss Meditec, Colgate Palmolive Company und Estee Lauder Inc. Er ist Berater von Carl Zeiss Meditec und Cyberdontics. KBF ist Berater für Heidelberg Engineering, Zeiss, Allergan, Bayer, Genentech und Novartis und erhält Forschungsunterstützung von Genentech/Roche. Die folgenden Autoren melden keine Offenlegungen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Cabral, D., Fradinho, AC, Zhang, Y. et al. Quantitative Bewertung von Choriocapillaris-Flussdefiziten und Makula-Neovaskularisationswachstum Typ 1 bei altersbedingter Makuladegeneration. Sci Rep 13, 8572 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35080-0

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Eingegangen: 06. Oktober 2022

Angenommen: 12. Mai 2023

Veröffentlicht: 26. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35080-0

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